Peran β-amyloid Pada Penyakit Alzheimer

 

β-amyloid (Aβ) adalah rantai peptide dari asam amino 36-43 yang merupakan hasil pemprosesan dari protein precursor amyloid. Aβ dikenal sebagai komponen dari plak amyloid yang berhubungan dengan penyakit Alzheimer, bukti telah menemukan bahwa Aβ adalah jenis peptide yang multifungsi dengan aktifitas non-patologis yang signifikan. Aβ adalah komponen berlebih yang utama yang ditemukan pada otak pasien Alzheimer.

Aktifitas Normal Aβ
Beberapa aktifitas potensial Aβ yang telah diketahui yang tidak berhubungan dengan penyakit diantaranya adalah aktivasi enzim-enzim kinase, perlindungan terhadap stress oksidatif, regulasi transport kolesterol, dan aktifitas antimicrobial.

Proses pembentukan precursor protein amyloid

Aβ dan Alzheimer
Aβ adalah komponen utama plak amyloid (zat yang ditemukan pada otak penderita Alzheimer). Plak yang sama juga ada pada beberapa varian dari demensia tipe lewy body dan pada myositis (penyakit otot), yang terkadang juga Aβ juga dapat membentuk agregasi yang melapisi pembuluh darah otak pada penyakit angiopathy amiloid serebral.
Kadar Aβ di otak meningkat pada pasien dengan Alzheimer sporadic. Aβ adalah konstituen utama dari parenkim otak dan amyloid vascular, yang berperaan akan timbulnya lesi serebrovaskular dan neurotoksik.9-12 Sampai saat ini belum diketahui bagaimana Aβ berakumulasi di system saraf pusat dan memulai menyerang sel otak. Usaha yang signifikan telah dilakukan yang berfokus pada masalah bagaimana mekanisme produksi Aβ. Sirkulasi Aβ didalam plasma, cairan serebrospinal, cairan intersisial otak.

Peran Resistensi Insulin dan Aβ Terhadap Gangguan Kognitif
Meskinpun peran dari insulin pada metabolisme serebral dan fungisnya masih diselidiki, penelitian selama duapuluh tahun dalam bidang ini telah memberi banyak pencerahan. Sebelumnya diduga otak adalah organ yang tidak memerlukan insulin, namun banyak penelitian yang mempertanyakan hal itu. Reseptor insulin dan ekspresi mRNA telah dijumpai terdistribusi luas di otak dengan menggunakan immunohistochemistry dan in situ hybridization, secara berturut termasuk bulbus olfaktorius, hipotalamus, hipokampus, serebelum, kortek piripormis, korteks serebral dan amigdala.

Resistensi insulin dan diabetes tipe 2 mungkin berkontribusi dalam disfungsi kognitif melalui tiga mekanisme tidak langsung lainnya. Pertama, disfungsi kognitif pada diabetes tipe 2 berhubungan dengan marker inflamasi, dan peningkatan inflamasi mungkin berperan dalam berkembangnya Alzheimer’s atau penyakit makrovaskular. Dalam sebuah penelitian, pasien dengan sindroma metabolik, peningkaktan C-reaktif protein, dan peningakatan IL-6 ditemukan mengalami gangguan fungsi kognitif, sedang pasien dangan sindroma metabolik dengan marker inflamasi yang normal memiliki fungsi kognitif yang sama dengan kontrol. Pasien dengan diabetes tipe 2 diketahui memiliki kadar marker inflamasi yang lebih tinggi termasuk C-reaktif protein, α-1 antichymotrypsin, IL-6, dan intercellular adhesion molecule 1 dibanding dengan kelompok kontrol. Temuan ini meningkatkan kemungkinan bahwa resistensi insulin dan Alzheimer’s disease mungkin memiliki patofisiologi yang sama, karena pasien dengan Alzheimer’s disease juga menunjukkan peningkatan marker inflamasi.

Mekanisme kedua yang potensial bagaimana resistensi insulin dan diabetes tipe 2 bisa berperan dalam gangguan kognitif adalah melalui hambatan pada aksis hypothalamicpituitary adrenal. Baik hewan maupun manusia dengan diabetes tipe 2 mengalami peningktan regulasi dari aksis hypothalamicpituitary adrenal, yang meningkatkan kortisol serum dibandingkan dengan kontrol. Dalam penelitian lain, hiperkortisolemia ditemukan menyebabkan disfungsi kognitif. Manusia sehat yang mendapatkan deksametason, kortikosteron, dan hidrokortison yang menyerupai kondisi stres semuanya menunjukkan performa memori yang lebih jelek. Tambahan, pasien dengan Cushing’s disease ditemukan memiliki performa yang lebih jelek dalam memori, atensi, reasoning, dan pembentukan konsep dibanding dengan kontrol, yang mungkin disebabkan penurunan dalam metabolisme glukosa serebral yang didapatkan melalui PET (Positron Emission Tomography) scan pada pasien Cushing’s disease. Yang mendukung penemuan ini adalah penelitian pada binatang dimana glukokortikoid menyebabkan kerusakan struktural dan penurunan fungsi neuron di hipokampus. Berdasarkan fakta bahwa diabetes tipe 2 dapat meningkatkan regulasi aksis hypothalamicpituitary adrenal dan hiperkortisolemia dapat menyebabkan disfungsi kognitif, dapat diduga bahwa peningkatan level kortisol yang dijumpai pada pasien diabetes tipe 2 mungkin berperan terhadap disfungsi kognitif.

Mekanisme potensial ketiga bagaimana resistensi insulin mungkin berperan dalam disfungsi kognitif adalah dengan membantu pembentukan senile plaque pada Alzheimer’s disease. neurofibrillary tangles intraselular dan senile plaque ekstraselular yang membentuk β-amyloid adalah tanda khas patologik dari Alzheimer’s diaease. Beta-amyloid terbentuk dari pemecahan amyloid precursor protein (APP), yang diproduksi neuron, dengan bantuan ezim β dan γ sekretase. β-amyloid sebenarnya dihancurkan oleh insulin degreading enzyme. β-peptide amyloid dapat dengan sendirinya berikatan dengan RAGEs dan menyebabkan disfungsi neuronal dan mikroglia dan stress oksidatif. Menariknya β-peptide amyloid, AGEs, RAGEs telah ditemukan dalam astrosit menggunakan immunohistochemistry dalam irisan otak manusia. Tambahan, ada bukti yang menguatkan bahwa resistensi insulin dapat mempengaruhi metabolism APP dan β-amyloid yang potensial meningkatkan beban senile plaque serebral.

Neurofibrillary tangles dan senile plaque

Pengamatan terhadap sel pulau Langerhans pada penderita diabetes tipe 2 adalah khas dengan kehilangan sel  β dan penumpukan dari amyloid di sel pulau Langerhans dimana ini mengingatkan akan penumpukan β-amyloid yang terlihat pada Alzheimer’s disease. Yang membentuk amyloid pada sel pulau Langerhans dan sel saraf adalah sama dan sama-sama toksik terhadap sel  pulau Langerhans dan sel saraf. Penelitian pada 29 subjek dimana otopsi pada otak dan pancreas tersedia, amyloid ditemukan pada semua subjek dengan berbagai tingkatan. Pada penelitian lain, amyloid sel pulau Langerhans ditemukan lebih banyak pada otopsi pasien Alzheimer’s dibanding dengan yang bukan. Berdasarkan kesamaan β-amyloid pada sel pulau dan sel saraf ada yang menduga bahwa patogenesis yang sama mungkin  terjadi pada pasien diabetes tipe 2 dan Alzheimer’s disease, yang mungkin juga melibatkan kelainan pada protein chaperone yang membantu lalulintas protein intraselular.

Daftar pustaka:

  1. Bogoyevitch MA, Boehm I, Oakley A, Ketterman AJ, Barr RK (March 2004). “Targeting the JNK MAPK cascade for inhibition: basic science and therapeutic potential”. Biochim. Biophys. Acta 1697 (1–2): 89 -101
  2. Tabaton M, Zhu X, Perry G, Smith MA, Giliberto L (January 2010). “Signaling Effect of Amyloid-β42 on the Processing of AβPP”Exp. Neurol. 221 (1): 18–25.
  3. Zou K, Gong JS, Yanagisawa K, Michikawa M (June 2002). “A novel function of monomeric amyloid beta-protein serving as an antioxidant molecule against metal-induced oxidative damage”. J. Neurosci. 22 (12): 4833–41.
  4. Baruch-Suchodolsky R, Fischer B (May 2009). “Abeta40, either soluble or aggregated, is a remarkably potent antioxidant in cell-free oxidative systems”. Biochemistry 48 (20): 4354–70.
  5. Yao ZX, Papadopoulos V (October 2002). “Function of beta-amyloid in cholesterol transport: a lead to neurotoxicity”. FASEB J. 16 (12): 1677–9.
  6.  Igbavboa U, Sun GY, Weisman GA, He Y, Wood WG (August 2009).  “Amyloid β-Protein Stimulates Trafficking of Cholesterol and  aveolin-1 from the Plasma Membrane to the Golgi Complex in Mouse Primary Astrocytes”. Neuroscience 162(2): 32838.
  7. Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, Hyman B, Burton MA, Goldstein LE, Duong S, Tanzi RE, Moir RD (2010). Bush, Ashley I.. ed. “The Alzheimer’s Disease-Associated Amyloid β-Protein Is an Antimicrobial Peptide”. PLoS ONE 5 (3): e9505.

 

 

 

 

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s